O primeiro ensaio clínico de Guanabenz em Vanishing White Matter
O Center for Childhood White Matter Disorders (CCWMD), nos centros médicos da Universidade de Amesterdão (Amsterdam UMC), localização VU University medical center (VUmc), planeia executar um ensaio clínico em crianças com Vanishing White Matter (VWM). O Academic Medical Center (AMC) é outro centro participante e o estudo também pode ser executado aqui. Neste ensaio clínico, queremos avaliar se um medicamento chamado Guanabenz é eficaz em atrasar a progressão, estabilizar ou mesmo melhorar as anomalias da substância branca cerebral em VWM.
Guanabenz é um medicamento antigo e bem conhecido que tem sido usado há décadas para o tratamento de hipertensão sanguínea. Foi aprovado pela FDA, a Agência de medicamentos Americana. Tendo em consideração o mecanismo de ação do Guanabenz, estimámos que seria provavelmente benéfico em VWM. Temos ratinhos de laboratório com VWM, e tratámo-los com Guanabenz. Os resultados obtidos indicam que o tratamento com Guanabenz em dose elevada a longo prazo alivia a VWM nestes ratinhos e leva a melhorias relevantes não só a nível de função motora como também a nível da patologia cerebral (para mais informação, veja https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/nan.12411). Como mostrámos anteriormente que o mecanismo de doença de VWM e o modo de ação do Guanabenz são iguais em ratinhos e pacientes, a nossa expectativa é de que, a longo prazo, o tratamento com Guanabenz em dose elevada também possa ser benéfico em pacientes com VWM. Contudo, ratinhos são diferentes de humanos e, como tal, o efeito de Guanabenz em humanos com VWM tem que ser ainda investigado. Como o Guanabenz tem sido usado há vários anos em adultos para o tratamento de hipertensão sanguínea e provou ser seguro neste grupo de pacientes, e investigação adicional também indica que o uso de Guanabenz em adolescentes é seguro, queremos tratar crianças com VWM com Guanabenz.
Quem pode participar no estudo?
Um paciente é elegível para participar no estudo se ele/ela cumpre os seguintes critérios:
- VMW confirmada geneticamente.
- alterações cerebrais na ressonância magnética consistentes com VWM
- duração máxima da doença de 8 anos no momento de entrada no estudo
- ter apresentado sintomas clínicos de VWM antes dos 6 anos de idade
- ser capaz de se levantar e dar pelo menos 10 passos com ou sem algum apoio
- não sofrer de outra doença grave (ex.: doença cardíaca, hepática ou renal)
- não estar a participar noutro estudo médico-científico
- poder fazer ressonância magnética (ou seja, não ter implantes contendo metais, tais como implante coclear, neuro-estimulador ou marcapasso (pacemaker))
- residir a uma distância razoável de Amesterdão
Quando todos estes critérios de elegibilidade são cumpridos, podemos começar o processo de avaliação de participação da criança no estudo.
Pais/responsáveis legais ou médicos podem contactar-nos para debater se a criança pode participar no estudo. Para começar o processo, precisaremos primeiro de obter informação clínica, resultados do teste genético confirmando a VWM e as ressonâncias magnéticas da criança. Por favor não hesite em contactar-nos por TreatVWM@amsterdamumc.nl.
O que significa participar neste estudo?
O objectivo primário do estudo é avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética (o que o corpo faz ao fármaco) de Guanabenz quando administrado a crianças jovens com VWM. Para além disso, o estudo investigará se o tratamento com Guanabenz tem potencialmente um efeito benéfico em VWM. Todas as crianças no estudo tomarão Guanabenz para além do seu tratamento médico de rotina. Como não há biomarcadores conhecidos em fluidos corporais para a VWM que permitam monitorizar a doença, também usaremos o estudo para pesquisar biomarcadores adequados.
O estudo durará pelo menos 1 ano, mas poderá ser prolongado até 3 ou 4 anos, dependendo de quão rapidamente se atingir o número planeado de 20 pacientes inscritos no estudo. Guanabenz tem que ser tomado uma vez por dia, à noite, durante toda a duração do estudo. Todas as crianças que participarem no estudo também farão vários exames; estes são descritos sucintamente abaixo (veja Cronograma/ “Timeline”). O estudo ocorrerá no VUmc ou no AMC em Amesterdão. Tal implica que as crianças que participarem no estudo terão que deslocar-se a Amesterdão para consultas de controlo.
Cronograma/”Timeline”
- Contacto com a CCWMD em Amesterdão.
- Despiste de elegibilidade no VUmc ou no AMC em Amesterdão, incluindo exames físicos e neurológicos.
- Caso se confirme que o paciente é um candidato adequado e os pais/responsáveis legais consintam que participe, o paciente fará uma ressonância magnética (sob anestesia ligeira) e o investigador preencherá vários questionários padrão para avaliar a qualidade de vida e a incapacidade. As funções motora e cognitiva também serão avaliadas. Antes, durante e depois da ressonância magnética, amostras de sangue serão recolhidas a intervalos regulares. As amostras de sangue serão colhidas de uma veia ou por punção de um dedo. As amostras de sangue por uma veia serão colhidas através do sistema de infusão do anestético da ressonância magnética; não serão necessárias punções adicionais. Durante a anestesia também será feita uma punção lombar (“spinal tap”) para investigação de biomarcadores.
- O tratamento com Guanabenz será começado a dose baixa numa ala de tratamento de dia do Departamento Pediátrico do VUmc ou AMC. A dose será aumentada a cada 3 dias (ou mais lentamente, dependendo dos efeitos secundários), e a temperatura corporal, pressão sanguínea, frequência cardíaca e efeitos secundários serão monitorizados cuidadosamente. Assim que a dose do estudo seja atingida, e se o Guanabenz for bem tolerado, o paciente pode ir para casa.
- A cada 3 meses ocorrerá uma consulta de controlo no VUmc ou no AMC para verificar possíveis efeitos secundários e uso de outras medicações, e para realizar os exames físicos e neurológicos, medições de temperatura corporal, pressão sanguínea e frequência cardíaca, e colheita de amostras de sangue (de uma veia numa das ocasiões, e por punção do dedo noutras – todas sem anestesia).
- Caso viajar para Amesterdão seja demasiado arriscado ou impossível devido à pandemia de COVID-19, as consultas poderão ser substituídas por video-consultas, que permitirão a avaliação da condição geral física e neurológica do paciente. Pediremos aos pais/ cuidadores que peçam ao seu médico de família ou pediatra para medir a temperatura corporal, pressão sanguínea e frequência cardíaca. Também pediremos aos pais/ cuidadores para obter uma gota de sangue por punção do dedo, ou pedir que o médico de família ou pediatra o faça. Será então pedido aos pais/cuidadores que enviem a gota de sangue seco num envelope de retorno. Apenas a primeira consulta trimestral não pode ser substituída por video-consulta, devido à colheita de sangue de uma veia nessa visita. As consultas anuais que incluem os exames extensivos também terão que ocorrer em Amesterdão.
- Para além disso, será pedido aos pais/cuidadores que mantenham um diário que documente a informação acerca da capacidade de andar do paciente, a ocorrência de efeitos secundários, e o uso de outras medicações durante o estudo. O diário será fornecido pelo investigador.
- Após 1 ano de tratamento no estudo, a ressonância magnética cerebral (sob anestesia ligeira e incluindo colheitas de sangue e uma punção lombar), os questionários padrão para avaliar a qualidade de vida e a incapacidade, e a avaliação da função motora e cognitiva serão repetidas. Se o paciente permanecer mais de 1 ano no estudo, as ressonâncias magnéticas (sob anestesia ligeira e incluindo colheitas de sangue e uma punção lombar), os questionários e a avaliação da função motora e cognitiva serão repetidos anualmente.
As consultas relativas ao estudo substituírão parcialmente as consultas de seguimento habituais do paciente, e parte delas serão adicionais.
Pelo que é do nosso conhecimento, este será o primeiro estudo no qual o Guanabenz é usado em crianças jovens. A segurança do Guanabenz será então cuidadosamente monitorizada ao longo de todo o estudo. Como não é claro se crianças jovens tolerarão doses mais elevadas de Guanabenz, a titulação da dose ocorrerá sob supervisão intensiva.
Efeitos secundários possíveis do Guanabenz
No tratamento de hipertensão, os efeitos secundários principais do Guanabenz são sonolência, boca seca e dor de cabeça. Para evitar o mais possível sonolência durante o dia, o Guanabenz será tomado neste estudo uma vez por dia antes de dormir. A pressão sanguínea poderá ser diminuída isto não é perigoso, mas poderá levar a queixas tais como tonturas, sensação de fraqueza ou de cansaço. Em adultos, as tonturas são comuns, mas ainda não foram relatadas em crianças. Como neste estudo a dose de Guanabenz usada é superior à usada para tratamento de hipertensão, é nossa expectativa que todos os efeitos secundários sejam mais comuns. Se os efeitos secundários ocorrerem, estes desaparecem geralmente quando a dose da medicação é reduzida ou a ingestão da medicação é descontinuada. Os pacientes geralmente habituam-se à medicação e os efeitos secundários desaparecem.
Informação adicional
Informação extra sobre o estudo pode ser encontrada em documentos disponíveis nesta página. Para mais informação sobre o VUmc e AMC, por favor consulte www.vumc.com e www.amc.nl.
Como pode contactar-nos
Pode contactar-nos preferencialmente por e-mail: TreatVWM@amsterdamumc.nl